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La dificultad es un aspecto del juego que altera a las partidas para hacerlas más sencillas o más complicadas. Actualmente existen cuatro tipo de dificultades: informal, normal, brutal y mega-brutal. Es necesario completar una plaga estándar en Normal para desbloquear la siguiente, y para desbloquear las especiales es necesario completar todas en Brutal. Por ejemplo: para desbloquear la Larva Neurax hay que completar todas las plagas estándar en Brutal, y para desbloquear el Virus Necroa se requiere ganar en Larva Neurax en Brutal.

Informal

Es la dificultad más fácil ya que la infección es rápida debido a la falta de higiene de las personas y la lentitud de las investigaciones para la cura. Adecuada para novatos o para gente que quiera una partida rápida.

Para jugadores novatos o que buscan una partida rápida.

  • Nadie se lava las manos.
  • Los investigadores médicos no trabajan.
  • A los enfermos dan abrazos.

Nota: completarlo no desbloqueará nuevas plagas, desbloqueará nuevos genes.

Normal

Es la mínima dificultad requerida para desbloquear otras plagas estándar. La infección es un poco más lenta y el desarrollo de la cura es un poco más veloz. Una vez descubierta la enfermedad, la infectividad baja un poco.

Para estrategas genéticos experimentados.

  • 67.3% de la gente se lava las manos.
  • Los médicos trabajan 3 días a la semana.
  • Los enfermos son ignorados.

Brutal

Era la dificultad más difícil antes de que apareciera Mega Brutal. Ganando todas las partidas en esta dificultad va a desbloquear la Larva Neurax, y ganando las especiales en Brutal va a desbloquear la siguiente. La infectividad es muchísimo más baja, el desarrollo de la cura es más rápido y la infectividad disminuye drásticamente al ser descubierta la enfermedad.

Para genios estratégicos que viven en búnkeres subterráneos.

  • Lavado de manos compulsivo.
  • Los médicos nunca descansan.
  • Los enfermos son encarcelados.

Mega Brutal

Es la dificultad más áspera del juego, introducida en Plague Inc.: Evolved y luego en la versión móvil en la mutación 8. El transcurso del juego será lento y los doctores pueden descubrir una enfermedad sin síntomas. Luego de eso los doctores no descansarán por nada hasta frenar la enfermedad. También el costo de los síntomas aumentan a medida que aumentan los infectados.

¡Para quienes pensaban que Brutal era Casual!

  • El flujo genético no deja de evolucionar.
  • Los propios médicos invierten en la investigación.
  • Chequeos médicos aleatorios.